Depresión y Serotonina
1. Introducción: El Reduccionismo de la Serotonina en Entredicho
La hipótesis serotoninérgica, dominante desde los años 60, propone que la depresión surge de un déficit de serotonina (5-HT). Sin embargo, revisiones sistemáticas recientes, como el umbrella review de Moncrieff et al. (2022) en *Molecular Psychiatry*, cuestionan esta relación causal directa. Hoy, la neurociencia apunta a un modelo multifactorial donde interactúan **dopamina (DA), glutamato, GABA y norepinefrina (NE), modulando redes neuronales como el córtex prefrontal (CPF) y la amígdala.
2. El Mito de la Serotonina como Única Causa
2.1. Evidencia Controvertida
– Un metaestudio de 617 ensayos clínicos(Lancet Psychiatry, 2023) halló que los ISRS (inhibidores selectivos de recaptación de serotonina) solo son efectivos en el ~50% de los casos, sugiriendo mecanismos alternativos.
– PET scans revelan que pacientes depresivos no siempre presentan bajos niveles de 5-HT, pero sí alteraciones en los receptores 5-HT1A (Fisher et al., 2023).
2.2. La Genética no Apoya el Monopolio Serotoninérgico
Estudios de asociación genómica (GWAS) en 500,000 individuos identificaron 178 loci vinculados a la depresión, pero solo el 12% se relaciona con rutas serotoninérgicas (Border et al., Science, 2019).
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Estado de ánimo depresivo persistente (≥2 semanas).
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Hipersomnia (dormir demasiado) o fatiga crónica.
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Antojos de carbohidratos y aumento de peso.
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Dificultad para concentrarse («niebla mental»).
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Aislamiento social (evitar salidas por falta de energía).
⚠️ Importante: Si los síntomas persisten en primavera, podría ser depresión mayor.
3. Dopamina: Motivación, Recomendación y Anhedonia
3.1. El Eje Mesolímbico DA-NAc
La anhedonia (incapacidad de sentir placer), síntoma nuclear de la depresión, correlaciona con disfunción dopaminérgica en el núcleo accumbens (NAc). Estudios con fMRI muestran activación atenuada del NAc ante estímulos gratificantes (Treadway & Zald, JAMA Psychiatry, 2021).
3.2. Estrés Crónico y Depleción de DA
En modelos murinos, el estrés prolongado reduce la densidad de transportadores de DA (DAT) en el estriado, replicando fenotipos depresivos (Russo & Nestler, Neuron, 2013).
4. Glutamato y GABA: El Balance Excitación/Inhibición
4.1. Hipótesis Glutamatérgica
El glutamato, principal neurotransmisor excitatorio, regula la neuroplasticidad mediante receptores NMDA. Pacientes con depresión resistente muestran elevado glutamato en CPF (Chowdhury et al., Biological Psychiatry, 2022), y la ketamina (antagonista NMDA) induce rápida remisión vía síntesis de BDNF.
4.2. GABA y la Inhibición Cortical
El GABA, neurotransmisor inhibitorio, modula la hiperactividad de la amígdala en depresión. **Estudios post mortem** revelan reducción del 30-40% en interneuronas GABAérgicas del CPF en suicidas depresivos (Luscher et al., Nature Reviews Neuroscience, 2020).
5. Norepinefrina: Más que un Neurotransmisor del Estrés
La NE, clave en la respuesta al estrés, interactúa con la DA en el **locus coeruleus (LC)**. **SNRIs** (inhibidores de recaptación de NE y 5-HT) mejoran síntomas cognitivos (p. ej., atención) en depresión, validando su rol (Moret & Briley, *Expert Opinion on Pharmacotherapy*, 2020).
6. Mecanismos Integrados: Neuroplasticidad y Redes Neuronales
6.1. Disfunción en la Red de Modo Predeterminado (DMN)
La depresión se asocia a hiperconectividad de la DMN (áreas cerebrales activas en reposo), que favorece la rumiación. Esto está modulado por DA y 5-HT (Hamilton et al., Neuron, 2015).
6.2. Estrés Oxidativo y Mitocondrias
La disfunción mitocondrial, vinculada a depresión mayor, altera la producción de ATP y aumenta especies reactivas de oxígeno (ROS), afectando múltiples sistemas neurotransmisores (Allen et al., Molecular Psychiatry, 2023).
7. Implicaciones Terapéuticas: Más Allá de los ISRS
7.1. Fármacos Glutamatérgicos
– Ketamina: Efecto rápido (24-48 h) vía activación de mTOR y BDNF (Zarate et al., Nature Medicine, 2023).
– **Riluzol**: Modulador glutamatérgico en fase III.
7.2. Terapias GABAérgicas
– Brexanolona: Análogo de alopregnanolona (modulador GABA-A) aprobado para depresión postparto (Meltzer-Brody et al., *The Lancet*, 2023).
8. Conclusión: Hacia una Medicina de Precisión
La depresión es un trastorno heterogéneo con substratos neuroquímicos diversos. Futuros tratamientos deben personalizarse según biomarcadores (p. ej., perfil de neurotransmisores en líquido cefalorraquídeo) y polimorfismos genéticos (ej: variantes COMT).¿Necesitas ayuda personalizada? Consulta a un especialista en salud mental para un plan adaptado a tus necesidades.